Stephen Hammett beserta timnya mendapat perintah untuk menangkap dua ekor anaconda raksasa hasil modifikasi genetik yang meloloskan diri dari fasilitas penelitian. Dari sinilah bencana itu dimulai, ular raksasa itu semakin ganas dan sangat mematikan.
Sebelumnya, makhluk buas itu adalah anaconda biasa yang ditangkap di sungai Amazon. Dengan dibiayai oleh Peter Murdoch, para ilmuan yang dipimpin oleh Dr. Amanda Hayes mencoba melakukan eksperimen dengan modifikasi genetik.
Tapi apa dinyana, eksperimen ini menjadi malapetaka besar. Anaconda jantan berhasil meloloskan diri dan akhirnya menikam semua ilmuan yang berada di laboratorium, kecuali Hayes. Karena kondisi sudah tak terkontrol, alhasil anaconda betina yang sedang hamil juga lepas.
Dua ekor anakonda itu kabur ke pemukiman warga hingga menimbulkan kecemasan yang besar. Apalagi ketika anaconda betina melahirkan begitu banyak anak. Melihat kondisi semakin gawat, Peter Murdoch menyewa pemburu hewan Stephen Hammett.
Dalam proyek ini, Stephen Hammett tidak sendiri, dia ditemani oleh dua orang, yaitu Amanda dan Pinkus. Mampukah Stephen Hammett, dkk menangkap anaconda tersebut?F
ilm Anaconda 3: Offspring merupakan sekuel dari film-film sebelumnya, yaitu Anaconda 1 (1997) dan Anaconda 2: The Hunt for the Blood Orchid (2004) dan diikuti oleh film berikutnya, Anacondas: Trail of Blood (2009).
